科研進(jìn)展
  • 南海所科研人員在南海北部發(fā)現(xiàn)橈足類(lèi)新物種
    中國(guó)科學(xué)院南海海洋研究所發(fā)現(xiàn)并描述了橈足類(lèi)怪水蚤目新物種——擬巨大怪水蚤Monstrilla pseudograndis（圖1），相關(guān)成果于3月18日在經(jīng)典分類(lèi)學(xué)雜志ZooKeys上正式發(fā)表，這是首個(gè)由我國(guó)科研工作者發(fā)現(xiàn)的怪水蚤屬M(fèi)onstrilla新物種。文章作者為南海海洋生物標(biāo)本館周志乾，連喜平和譚燁輝。圖1?擬巨大怪水蚤新種Monstrilla pseudograndis?sp. nov.，雌性正模。A. 整體背面觀(guān)；B. 整體側(cè)面觀(guān)；C. 整體腹面觀(guān)。A–C共用同一比例尺。怪水蚤目物種因其復(fù)雜而又有趣的生活史而備受解剖學(xué)家和動(dòng)物學(xué)家的關(guān)注。其幼體寄生于多毛類(lèi)、軟體動(dòng)物等海洋底棲無(wú)脊椎動(dòng)物，成體轉(zhuǎn)變?yōu)楦∮紊钸M(jìn)行繁殖，期間不再攝食。研究團(tuán)隊(duì)于2023年6月在廣西北部灣近岸海域（21°22'53"N,108°19'38"E）15米水深處采集到擬巨大怪水蚤雌性標(biāo)本。擬巨大怪水蚤雌性頭胸部表面光滑；額區(qū)中部凹陷，第一觸角基部?jī)蓚?cè)具短感覺(jué)毛和小剛毛；頭胸部腹面具4對(duì)對(duì)稱(chēng)排列的乳頭狀疤痕。第1-4胸足外肢刺較短。第5胸足雙葉型，外葉細(xì)長(zhǎng)具3羽狀剛毛，內(nèi)葉較短具2羽狀剛毛且內(nèi)緣基部具指狀突起。尾叉各具6根發(fā)達(dá)尾剛毛（圖2）。通過(guò)顯微解剖和形態(tài)比較與近似種區(qū)分開(kāi)來(lái)（表1）。圖2擬巨大怪水蚤新種Monstrilla pseudograndis sp. nov.，雌性正模。A. 頭胸部腹面觀(guān)（箭頭示乳頭狀疤痕）；B. 頭胸部前部腹面觀(guān)（s1 = 感覺(jué)毛；s2 = 剛毛）；C. 生殖后體節(jié)及尾叉腹面觀(guān)；D–G. 第1–4胸足。D–G共用同一比例尺。表1 雌性近似種與擬巨大怪水蚤新種Monstrilla pseudograndis sp. nov.的主要特征對(duì)比該研究得到中國(guó)科學(xué)院生物分類(lèi)學(xué)科學(xué)家崗位、國(guó)家動(dòng)物標(biāo)本資源庫(kù)、粵西熱帶海洋生態(tài)環(huán)境廣東省野外科學(xué)觀(guān)測(cè)研究站以及中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略生物資源能力建設(shè)項(xiàng)目支持。中國(guó)科學(xué)院南海海洋研究所南海海洋生物標(biāo)本館碩士研究生周志乾為第一作者，高級(jí)工程師連喜平擔(dān)任通訊作者。相關(guān)論文信息：Zhou,Zhiqian,Lian Xiping*,Tan Yehui. 2025. A new species of Monstrilla(Copepoda,Monstrilloida)in coastal waters of northern South China Sea. ZooKeys 1232: 237-248.文章鏈接：https://doi.org/10.3897/zookeys.1232.144830
    2025-03-19
  • 南極真菌來(lái)源抗呼吸道合胞病毒籠狀螺環(huán)酰胺的發(fā)現(xiàn)及機(jī)制研究獲新進(jìn)展
    近日，中國(guó)科學(xué)院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（LMB）劉永宏團(tuán)隊(duì)在南極來(lái)源抗呼吸道合胞病毒次級(jí)代謝產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域取得新進(jìn)展。相關(guān)成果“Spirochrains A?D,Four Caged [5,6,5] Spirocyclic Amides from an Antarctic Fungus Aspergillus ochraceopetaliformis SCSIO 05702 with Anti-RSV Activities”以封面文章發(fā)表于Organic Letters《有機(jī)化學(xué)通訊》。中國(guó)科學(xué)院南海海洋研究所博士生叢夢(mèng)靜、助理研究員李艷芹，南方醫(yī)科大學(xué)博士生李銀燕為共同第一作者，LMB研究員王俊鋒、劉永宏，南方醫(yī)科大學(xué)教授楊潔為共同通訊作者。呼吸道合胞病毒（RSV）是全球幼兒和高危人群急性下呼吸道感染最常見(jiàn)的誘因之一。據(jù)估計(jì)，呼吸道合胞病毒每年導(dǎo)致超過(guò)3300萬(wàn)例5歲以下兒童感染。但利巴韋林等治療藥物由于其毒性和有限療效，臨床應(yīng)用受到限制。團(tuán)隊(duì)前期從南極真菌A. ochraceopetaliformis SCSIO 05702中發(fā)現(xiàn)一系列結(jié)構(gòu)新穎的次級(jí)代謝產(chǎn)物，包括抑制H1N1,H3N2流感病毒活性混源萜Ochraceopones A?E（J. Nat. Prod.,2016,79,59）,抗炎活性蛇麻烷型倍半萜Ochracenes A?I（J. Nat. Prod.,2017,80,1725）和戊酮噻吩O(shè)chrathinols A 和 B（Phytochemisty, 2023,208,113593）。此外聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院南海海洋研究所研究員閆巖團(tuán)隊(duì)闡明了混源萜Ochraceopone A生物合成機(jī)制（Angew. Chem. Int. Ed.,2024,63,e202403365）。其中直線(xiàn)型混源萜Ochraceopone及蛇麻烷型倍半萜Ochracene被Natural Product Reports評(píng)選為熱點(diǎn)化合物Hot off the Press。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)酵A. ochraceopetaliformis SCSIO 05702發(fā)現(xiàn)了4個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的氮雜螺環(huán)酰胺Spirochrains A?D，通過(guò)波譜學(xué)分析與量子化學(xué)計(jì)算確定了Spirochrains立體結(jié)構(gòu)。當(dāng)3位羥基未甲基化時(shí)，分子中酮酰胺結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致自發(fā)互變。基因組學(xué)及生物信息學(xué)分析定位了負(fù)責(zé)螺環(huán)酰胺生物合成基因簇，并對(duì)其生物合成途徑進(jìn)行了推測(cè)?？共《狙芯勘砻?，Spirochrains A?D對(duì)RSV病毒具有不同程度的抑制作用，通過(guò)檢測(cè)RSV病毒入侵宿主細(xì)胞不同時(shí)期的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，揭示Spirochrain B靶向結(jié)合RSV-G蛋白來(lái)阻止病毒吸附宿主細(xì)胞。構(gòu)效關(guān)系分析表明螺環(huán)酰胺分子中環(huán)己烷鄰二醇構(gòu)型以及3位羥基在抗RSV感染中發(fā)揮重要作用。圖1. 南極真菌A. ochraceopetaliformis代謝產(chǎn)物類(lèi)型多樣性與合成途徑解析圖2. Spirochrain B抗RSV病毒感染研究該研究挖掘南極真菌次級(jí)代謝潛能，為抗RSV感染治療提供了新的先導(dǎo)分子。上述研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廣東省區(qū)域聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省特支計(jì)劃本土創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等資助。論文信息：Mengjing Cong#,Yinyan Li#,Yanqin Li#,Xiangliu Chen,Xiaoyan Pang,Yan Yan,Xinpeng Tian,Yonghong Liu*,Jie Yang*,Junfeng Wang*.Spirochrains A–D,Four Caged [5,6,5] Spirocyclic Amides from an Antarctic Fungus Aspergillus ochraceopetaliformis SCSIO 05702 with Anti-RSV Activities,2025,27,2295-2299.文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.4c04371
    2025-03-17
  • 亞熱帶所?|?CCKBR調(diào)控山羊小腸淀粉消化的胰腺外分泌功能機(jī)制研究取得突破進(jìn)展
    2024年我國(guó)牛存欄量為10204萬(wàn)頭，全國(guó)羊存欄量為32074萬(wàn)只。反芻動(dòng)物消化系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上與單胃動(dòng)物不同，對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化存在差異。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在瘤胃內(nèi)被微生物降解，產(chǎn)生的揮發(fā)性脂肪酸被瘤胃壁吸收供能；微生物蛋白與未降解的飼料流入小腸，由腸道內(nèi)消化酶消化成小分子物質(zhì)被小腸上皮直接吸收利用。反芻動(dòng)物小腸過(guò)瘤胃營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可為機(jī)體提供17%-30%能量，這一過(guò)程主要依賴(lài)于胰腺消化酶的分泌。不同于單胃動(dòng)物小腸淀粉降解率高達(dá)98%以上，反芻動(dòng)物小腸淀粉消化率相對(duì)較低，約有40%~60%的過(guò)瘤胃淀粉未被消化利用，造成牛羊糞便淀粉殘留高。理論上反芻動(dòng)物小腸內(nèi)淀粉類(lèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)化學(xué)性消化利用效率遠(yuǎn)高于瘤胃，但淀粉小腸內(nèi)的消化受到胰腺淀粉酶分泌不足的限制。因此，解析反芻動(dòng)物胰腺外分泌功能分子調(diào)控機(jī)制，挖掘小腸淀粉降解受限的調(diào)控靶點(diǎn)有助于反芻動(dòng)物日糧精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，為提高飼料利用效率、減少飼料資源浪費(fèi)、降低環(huán)境污染提供理論依據(jù)。2024年我國(guó)牛存欄量為10204萬(wàn)頭，全國(guó)羊存欄量為32074萬(wàn)只。反芻動(dòng)物消化系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上與單胃動(dòng)物不同，對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化存在差異。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在瘤胃內(nèi)被微生物降解，產(chǎn)生的揮發(fā)性脂肪酸被瘤胃壁吸收供能；微生物蛋白與未降解的飼料流入小腸，由腸道內(nèi)消化酶消化成小分子物質(zhì)被小腸上皮直接吸收利用。反芻動(dòng)物小腸過(guò)瘤胃營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可為機(jī)體提供17%-30%能量，這一過(guò)程主要依賴(lài)于胰腺消化酶的分泌。不同于單胃動(dòng)物小腸淀粉降解率高達(dá)98%以上，反芻動(dòng)物小腸淀粉消化率相對(duì)較低，約有40%~60%的過(guò)瘤胃淀粉未被消化利用，造成牛羊糞便淀粉殘留高。理論上反芻動(dòng)物小腸內(nèi)淀粉類(lèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)化學(xué)性消化利用效率遠(yuǎn)高于瘤胃，但淀粉小腸內(nèi)的消化受到胰腺淀粉酶分泌不足的限制。因此，解析反芻動(dòng)物胰腺外分泌功能分子調(diào)控機(jī)制，挖掘小腸淀粉降解受限的調(diào)控靶點(diǎn)有助于反芻動(dòng)物日糧精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，為提高飼料利用效率、減少飼料資源浪費(fèi)、降低環(huán)境污染提供理論依據(jù)。中國(guó)科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所畜禽健康養(yǎng)殖與農(nóng)牧復(fù)合生態(tài)研究中心譚支良研究員團(tuán)隊(duì)在反芻動(dòng)物小腸淀粉消化受限的胰腺外分泌調(diào)控機(jī)制研究研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。相關(guān)成果以L(fǎng)ow expression of CCKBR in the acinar cells is associated with insufficient starch hydrolysis in ruminants為題發(fā)表于Communications Biology（中國(guó)科學(xué)院1區(qū)top）。該研究首先明確反芻動(dòng)物存在小腸淀粉降解率低的現(xiàn)象；之后以山羊?yàn)樵囼?yàn)動(dòng)物，成功構(gòu)建首個(gè)山羊胰腺單細(xì)胞圖譜；并利用細(xì)胞試驗(yàn)證明山羊膽囊收縮素受體（CCKBR）低表達(dá)限制胰腺消化酶胞吐過(guò)程，為深入理解反芻動(dòng)物胰腺外分泌功能不足以及提高反芻動(dòng)物腸道飼料利用提供了新靶點(diǎn)。主要研究結(jié)果包括：1）作者首先通過(guò)比較反芻動(dòng)物全消化道淀粉殘留情況，明確十二指腸是過(guò)瘤胃淀粉的主要消化部位（圖1A-B）；通過(guò)比較生長(zhǎng)和育肥階段反芻動(dòng)物（羊和牛）與單胃動(dòng)物（豬）的糞便淀粉殘留情況，明確反芻動(dòng)物存在淀粉消化受限的現(xiàn)象（圖1C-D）。2）作者以山羊?yàn)樵囼?yàn)動(dòng)物，首次繪制生成了新生山羊（非反芻模式）和斷奶山羊（反芻模式）胰腺單細(xì)胞圖譜，共鑒定到了包括胰腺外分泌腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞和內(nèi)分泌胰島細(xì)胞β，δ，ELC等在內(nèi)的11種細(xì)胞類(lèi)型（圖2），并鑒定到了兩種腺泡細(xì)胞亞型，即高胰酶分泌特征的成熟型腺泡細(xì)胞亞型AC-s和低胰酶分泌特征的未成熟腺泡細(xì)胞亞型AC-i。胰酶（胰淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶）、胞吐關(guān)鍵基因（IRF2，RAB27A，VAMP2，VAMP8，COPZ2，STX2，STX3）在成年山羊AC-s亞型表達(dá)增強(qiáng)。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組聯(lián)合分析進(jìn)一步表明反芻模式下的成年山羊的胰腺外分泌功能增強(qiáng)。值得注意的是，淀粉酶的活性在兩種消化模式下并未檢測(cè)到差異，說(shuō)明胰腺α-淀粉酶活性較低可能是反芻動(dòng)物淀粉水解的限制因素之一。3）胰腺單細(xì)胞細(xì)胞互作的結(jié)果顯示，與新生山羊相比，成年山羊預(yù)測(cè)到的腺泡與內(nèi)分泌細(xì)胞之間相互作用的數(shù)量減少；在成年山羊AC-ELC互作中發(fā)現(xiàn)了特有的配受體對(duì)JAG1-NOTCH1，此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)JAG1和NOTCH1在A(yíng)C-s中表達(dá)增強(qiáng)，與此同時(shí)胰島激素INS、PPY、GCG和SST表達(dá)降低，與之一致的是，成年山羊血清INS的含量顯著低于新生山羊。這些結(jié)果表明成年山羊AC-s中活化的NOTCH通路可能通過(guò)阻止腺泡細(xì)胞向內(nèi)分泌細(xì)胞β細(xì)胞轉(zhuǎn)化來(lái)維持“較強(qiáng)的胰腺外分泌功能”（圖3）。轉(zhuǎn)錄噪聲的結(jié)果顯示成年山羊內(nèi)分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄噪聲表達(dá)增加伴隨著非典型激素表達(dá)增強(qiáng)；且成年山羊腺泡細(xì)胞轉(zhuǎn)錄噪聲表達(dá)降低伴隨著胰酶表達(dá)增強(qiáng)。結(jié)果暗示反芻動(dòng)物消化模式轉(zhuǎn)變，可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄噪聲調(diào)節(jié)“典型”酶和“非典型”激素的表達(dá)，產(chǎn)生增強(qiáng)外分泌功能、抑制內(nèi)分泌功能的生理基礎(chǔ)。4）單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組結(jié)果顯示反芻模式下成年山羊的腺泡細(xì)胞膜上關(guān)鍵調(diào)控受體CCKBR表達(dá)顯著降低。推測(cè)成年山羊腺泡細(xì)胞膜上CCKBR的低表達(dá)，加上十二指腸中Ⅰ型細(xì)胞的低分布，可能共同導(dǎo)致腸胰反射反應(yīng)緩慢，并誘導(dǎo)食物進(jìn)入小腸和消化酶釋放的異步過(guò)程，最終限制淀粉消化（圖4）。5）之后作者開(kāi)展胰腺細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，通過(guò)CCK（10 pmol/L）處理高CCKBR豐度新生山羊和低CCKBR豐度斷奶山羊腺泡細(xì)胞，測(cè)定腺泡細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組特征、鈣離子振蕩反應(yīng)和胞吐反應(yīng)。結(jié)果顯示鈣離子信號(hào)通路和胞吐信號(hào)通路在低CCKBR豐度成年山羊均要弱于高CCKBR豐度新生山羊（圖5），證明了成年山羊腺泡細(xì)胞CCKBR低表達(dá)抑制淀粉酶分泌。此研究得到了中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)項(xiàng)目、湖南省自然科學(xué)基金和湖南省創(chuàng)新型省份項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持，亞熱帶生態(tài)所博士生程艷為本論文第一作者，賀志雄研究員和譚支良研究員及耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)(The Hebrew University of Jerusalem) 的Oren Parnas教授為論文共同通訊作者。論文鏈接圖 1 反芻動(dòng)物淀粉消化不足圖 2 新生和成年山羊胰腺單細(xì)胞圖譜圖 3 新生和成年山羊胰腺細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)圖 4 CCKBR是成年山羊小腸淀粉消化受限的潛在靶點(diǎn)圖 5 成年山羊腺泡細(xì)胞CCKBR低表達(dá)抑制淀粉酶分泌機(jī)制
    2025-03-19
  • 深圳先進(jìn)院｜解析多巴胺微環(huán)路共調(diào)控睡眠和記憶鞏固過(guò)程（eLife）
    3月12日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院劉暢團(tuán)隊(duì)在eLife雜志上發(fā)表題為：Brief disruption of activity in a subset of dopaminergic neurons during consolidation impairs long-term memory by fragmenting sleep的研究論文。3月12日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（簡(jiǎn)稱(chēng)“深圳先進(jìn)院”）腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院劉暢團(tuán)隊(duì)在eLife雜志上發(fā)表題為：Brief disruption of activity in a subset of dopaminergic neurons during consolidation impairs long-term memory by fragmenting sleep的研究論文。記憶鞏固與睡眠高度相關(guān)，且這種關(guān)聯(lián)在無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物中都存在。記憶鞏固是一個(gè)依賴(lài)于時(shí)間、將新形成的不穩(wěn)定的記憶向穩(wěn)定記憶的過(guò)程。睡眠作為影響記憶的最重要的生理過(guò)程之一，已被證明對(duì)記憶的幾個(gè)不同階段產(chǎn)生影響。且有研究表明，在睡眠期間，特定的腦區(qū)和神經(jīng)核團(tuán)會(huì)出現(xiàn)對(duì)某種記憶的神經(jīng)元發(fā)放特征重現(xiàn)的現(xiàn)象，被認(rèn)為是主動(dòng)的記憶鞏固過(guò)程。然而，將這兩個(gè)過(guò)程聯(lián)系起來(lái)的神經(jīng)機(jī)制在很大程度上仍不明確。盡管果蠅的大腦相對(duì)簡(jiǎn)單，但其行為的復(fù)雜性和基因操作的可行性使其成為剖析這類(lèi)問(wèn)題的理想模型。多巴胺能神經(jīng)元在睡眠和記憶調(diào)控中均發(fā)揮重要作用。在果蠅中，劉暢研究員早期工作里鑒定了PAM多巴胺能神經(jīng)元（DAN）投射到蘑菇體（MB）水平葉，特異性的參與獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)記憶（Liu et al.,?Nature,2012）。隨后，多個(gè)團(tuán)隊(duì)的研究不僅將PAM神經(jīng)元類(lèi)型根據(jù)圖譜特征進(jìn)行了精細(xì)區(qū)分，更發(fā)現(xiàn)多個(gè)亞型在記憶以及它們?cè)谒咧械拇傩压δ?。在果蠅腦內(nèi)，一對(duì)背側(cè)成對(duì)內(nèi)側(cè)（DPM）神經(jīng)元投射到整個(gè)蘑菇體，被鑒定其在記憶鞏固過(guò)程中的不可或缺性，以及其通過(guò)抑制性的作用發(fā)揮促睡的功能（Waddell，Cell，2000；Haynes et al.,?eLife,2015）。然而，DAN-DPM的功能連接及該微環(huán)路的活動(dòng)狀態(tài)在睡眠和記憶鞏固中的作用尚不清楚。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合免疫組化、特異標(biāo)記的順行示蹤遺傳工具以及離體功能成像技術(shù)，揭示了PAM神經(jīng)元與DPM神經(jīng)元之間存在結(jié)構(gòu)性連接，DPM神經(jīng)元位于PAM神經(jīng)元的下游，且二者之間的突觸連接是抑制性突觸連接的，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在DPM神經(jīng)元中Dop1R1受體主導(dǎo)參與抑制功能 （圖1）。經(jīng)過(guò)一系列的行為學(xué)檢測(cè)，確定DPM神經(jīng)元在LTM的記憶鞏固過(guò)程中是必需的，并發(fā)現(xiàn)PAM神經(jīng)元如在記憶鞏固關(guān)鍵時(shí)間窗口短暫被激活，也可導(dǎo)致LTM受損。短暫的抑制DPM或者激活PAM均導(dǎo)致眠量減少且碎片化，覺(jué)醒閾值降低。這些結(jié)果表明這兩類(lèi)神經(jīng)元都參與記憶鞏固和睡眠的調(diào)控（圖2）。研究團(tuán)隊(duì)為進(jìn)一步鑒定參與睡眠和記憶鞏固調(diào)控的PAM多巴胺能神經(jīng)元的特異亞型，通過(guò)行為學(xué)檢測(cè)，結(jié)合解剖學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)PAM-α1神經(jīng)元的短暫增強(qiáng)或減弱，睡眠時(shí)長(zhǎng)減少且碎片化，LTM受損（圖3）。接下來(lái)，結(jié)合果蠅全腦連接組學(xué)分析、離體功能鈣成像、新型的捕捉定格神經(jīng)元活動(dòng)的工具CRTC，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：PAM-α1神經(jīng)元與DPM神經(jīng)元之間形成抑制性的突觸連接，且PAM-α1-DPM微環(huán)路在記憶形成時(shí)及記憶鞏固關(guān)鍵時(shí)間窗口呈現(xiàn)出協(xié)同的神經(jīng)活動(dòng)變化（圖4）。為確定這兩種神經(jīng)元是通過(guò)平行且獨(dú)立的環(huán)路還是整合的環(huán)路實(shí)現(xiàn)對(duì)睡眠和長(zhǎng)時(shí)記憶的調(diào)控，研究團(tuán)隊(duì)利用精致的遺傳學(xué)方法，同時(shí)失活兩類(lèi)神經(jīng)元，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在饑餓狀態(tài)下，睡眠減少及碎片化的程度與單獨(dú)失活其中一類(lèi)神經(jīng)元的程度相同，闡釋了PAM-DPM微環(huán)路共調(diào)控睡眠和記憶的工作模型。最后，為了加固這一微環(huán)路通過(guò)協(xié)同作用導(dǎo)致睡眠干擾與記憶損傷的結(jié)論，研究團(tuán)隊(duì)采用了一種藥理學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)在喂食促眠的THIP（GABA激動(dòng)劑）后，挽救了因短暫激活 PAM-α1所引起的睡眠紊亂，同時(shí)恢復(fù)了受損的長(zhǎng)時(shí)記憶（圖5）。在果蠅中，蘑菇體（MB）中高度反饋的神經(jīng)環(huán)路在特異功能定位方面已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展。而在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示并鑒定了一個(gè)由兩種類(lèi)型的蘑菇體投射神經(jīng)元所形成的抑制性微環(huán)路和一種特定的多巴胺能神經(jīng)元亞型，通過(guò)影響睡眠的動(dòng)態(tài)變化來(lái)介導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)記憶的穩(wěn)定，為理解連接記憶鞏固與睡眠的環(huán)路機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。深圳先進(jìn)院劉暢研究員為最后通訊作者，美國(guó)布蘭迪斯大學(xué)Leslie C. Griffith教授以及汕頭大學(xué)李凡教授為共同通訊作者，深圳先進(jìn)院和南方醫(yī)科大學(xué)深圳市婦幼保健院聯(lián)培博士后顏琳為本文第一作者。該研究主要受到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目等項(xiàng)目資助以及深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院的支持。文章上線(xiàn)截圖圖1. PAM多巴胺能神經(jīng)元與DPM的結(jié)構(gòu)和功能連接圖2. 記憶鞏固期抑制DPM神經(jīng)元或者短暫激活PAM影響睡眠和記憶圖3. 鑒定特異的多巴胺能神經(jīng)元亞型PAM-α1圖4. PAM-α1-DPM抑制性微環(huán)路及其動(dòng)態(tài)協(xié)同變化圖5. PAM-α1-DPM抑制性微環(huán)路橋接睡眠和記憶
    2025-03-14
  • 深圳先進(jìn)院?|?生成式AI賦能腦機(jī)接口雙模態(tài)信號(hào)采集新范式（IEEE TMI）
    腦機(jī)接口（BCI）技術(shù)作為連接人腦與外部設(shè)備的重要橋梁，近年來(lái)在醫(yī)療、康復(fù)、智能家居等領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力。然而，傳統(tǒng)的BCI系統(tǒng)多依賴(lài)單一的EEG信號(hào)，其空間分辨率低且易受干擾，限制了其性能的進(jìn)一步提升。為此，研究者們開(kāi)始探索將EEG與fNIRS（功能性近紅外光譜）相結(jié)合的雙模態(tài)BCI系統(tǒng)，以期通過(guò)兩種信號(hào)的互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)更高效、更準(zhǔn)確的腦機(jī)交互。 然而，同時(shí)記錄EEG和fNIRS信號(hào)并非易事。由于兩種傳感器在頭皮上的布局存在沖突，同時(shí)記錄高質(zhì)量的混合信號(hào)面臨諸多挑戰(zhàn)。腦機(jī)接口（BCI）技術(shù)作為連接人腦與外部設(shè)備的重要橋梁，近年來(lái)在醫(yī)療、康復(fù)、智能家居等領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力。然而，傳統(tǒng)的BCI系統(tǒng)多依賴(lài)單一的EEG信號(hào)，其空間分辨率低且易受干擾，限制了其性能的進(jìn)一步提升。為此，研究者們開(kāi)始探索將EEG與fNIRS（功能性近紅外光譜）相結(jié)合的雙模態(tài)BCI系統(tǒng)，以期通過(guò)兩種信號(hào)的互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)更高效、更準(zhǔn)確的腦機(jī)交互。 然而，同時(shí)記錄EEG和fNIRS信號(hào)并非易事。由于兩種傳感器在頭皮上的布局存在沖突，同時(shí)記錄高質(zhì)量的混合信號(hào)面臨諸多挑戰(zhàn)。為突破這一瓶頸，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的王書(shū)強(qiáng)課題組提出了一種創(chuàng)新的解決方案——SCDM（Spatio-Temporal Controlled Diffusion Model），即時(shí)空控制擴(kuò)散模型。該模型利用生成式AI技術(shù)，從EEG信號(hào)中生成fNIRS信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)雙模態(tài)信號(hào)的采集。 2025年3月4日?qǐng)F(tuán)隊(duì)相關(guān)工作在IEEE Transactions on Medical Imaging發(fā)表了題為SCDM: Unified Representation Learning for EEG-to-fNIRS Cross-Modal Generation in MI-BCIs的研究成果，首次實(shí)現(xiàn)了基于生成式人工智能的EEG到fNIRS跨模態(tài)生成。SCDM模型的核心在于其兩個(gè)關(guān)鍵模塊：空間跨模態(tài)生成（SCG）模塊和多尺度時(shí)序表示（MTR）模塊。SCG模塊通過(guò)改進(jìn)的二維注意力機(jī)制，學(xué)習(xí)EEG和fNIRS信號(hào)的空間表示，并實(shí)現(xiàn)從EEG到fNIRS的準(zhǔn)確映射。MTR模塊則通過(guò)因果擴(kuò)張卷積和深度可分離卷積，捕捉多樣化的時(shí)序特征，同時(shí)減少空間特征的干擾，從而提高表示的準(zhǔn)確性。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)比真實(shí)fNIRS信號(hào)和合成fNIRS信號(hào)的分類(lèi)性能，發(fā)現(xiàn)合成信號(hào)在多項(xiàng)指標(biāo)上與真實(shí)信號(hào)相當(dāng)，甚至在某些情況下表現(xiàn)更優(yōu)。這表明，SCDM模型生成的fNIRS信號(hào)不僅在質(zhì)量上接近真實(shí)信號(hào)，而且在實(shí)際應(yīng)用中具有潛在的替代價(jià)值。 此外，研究還發(fā)現(xiàn)，合成fNIRS信號(hào)在空間分布和時(shí)間特征上與真實(shí)信號(hào)高度一致。通過(guò)對(duì)比f(wàn)NIRS通道與EEG通道的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)合成信號(hào)保留了與EEG信號(hào)的空間對(duì)應(yīng)關(guān)系，這為雙模態(tài)信號(hào)的融合提供了有力支持。 SCDM模型不僅解決了同時(shí)記錄EEG和fNIRS信號(hào)的難題，還為未來(lái)BCI系統(tǒng)的性能提升提供了新的可能性。數(shù)字所研究生李逸升為第一作者，王怡珊研究員為共同作者，王書(shū)強(qiáng)研究員為論文通訊作者，該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等科技項(xiàng)目資助。<!--!doctype-->SCDM模型圖合成fNIRS信號(hào)與真實(shí)fNIRS信號(hào)的血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)曲線(xiàn)對(duì)比
    2025-03-10
  • 深圳先進(jìn)院?| 開(kāi)發(fā)碳基納米材料增強(qiáng)植物光合作用，加速納米技術(shù)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用（Communications Materials）
    近期，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院副研究員高翔團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)教授楊琛團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Communications Materials上發(fā)表題為“Closed-loop enhancement of plant photosynthesis via biomass-derived carbon dots in biohybrids”的最新研究成果，團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)了一種以農(nóng)業(yè)廢棄物生物質(zhì)為原料合成的碳基納米材料——碳量子點(diǎn)（CDs），并將其用于增強(qiáng)植物的光合作用。光合作用是植物、藻類(lèi)和藍(lán)細(xì)菌利用太陽(yáng)能將二氧化碳和水轉(zhuǎn)化為氧氣和有機(jī)物的過(guò)程，為地球上幾乎所有生命提供了食物和能量。然而，傳統(tǒng)的植物光合作用效率較低，通常不到1%，且植物的光合系統(tǒng)只能利用太陽(yáng)光中的40%可見(jiàn)光，其中對(duì)藍(lán)光和紅光的吸收效率較高，但對(duì)綠光的吸收效率較低。隨著全球氣候變化和糧食需求的增加，提高光合作用效率成為科學(xué)研究的重要方向。為提升光合作用的效率，研究人員長(zhǎng)期以來(lái)都致力于探索創(chuàng)新解決方案。近期，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院副研究員高翔團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)教授楊琛團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Communications Materials上發(fā)表題為“Closed-loop enhancement of plant photosynthesis via biomass-derived carbon dots in biohybrids”的最新研究成果，團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)了一種以農(nóng)業(yè)廢棄物生物質(zhì)為原料合成的碳基納米材料——碳量子點(diǎn)（CDs），并將其用于增強(qiáng)植物的光合作用（圖1）。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的功能化納米碳量子點(diǎn)材料（CDs），不僅具備將植物無(wú)法吸收的紫外光、吸收效率低的綠光轉(zhuǎn)換為紅光（光譜轉(zhuǎn)換器）的能力，還能夠?qū)⑽盏墓庾蛹ぐl(fā)產(chǎn)生電子，為光合電子傳遞鏈提供額外的電子（光電轉(zhuǎn)化劑）（圖1）。團(tuán)隊(duì)將這種新型農(nóng)業(yè)生物質(zhì)碳量子點(diǎn)直接添加至藍(lán)藻液體培養(yǎng)基中或噴施在植物上，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藍(lán)藻的二氧化碳固定率提高了2.4倍（圖2），甘油的產(chǎn)量增加了2.2倍，而擬南芥的植物生物量則提高了1.8倍（圖3），這一結(jié)果充分展示了碳量子點(diǎn)在提高光合效率和植物生長(zhǎng)方面的巨大潛力。進(jìn)一步地，研究通過(guò)技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析顯示，這種基于農(nóng)業(yè)廢棄生物質(zhì)合成的碳量子點(diǎn)材料不僅表現(xiàn)出了出色的光能吸收利用能力，還具備了低成本和高生物相容性的優(yōu)勢(shì)，顯示在未來(lái)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和光驅(qū)生物制造領(lǐng)域的應(yīng)用前景。該研究開(kāi)發(fā)的新技術(shù)不僅能夠提高光合作用效率，還能在改善植物生長(zhǎng)的同時(shí)為環(huán)境保護(hù)作出貢獻(xiàn)，為農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的創(chuàng)新提供潛在的解決思路?；谠摷夹g(shù)申請(qǐng)的發(fā)明專(zhuān)利已進(jìn)入成果轉(zhuǎn)化，并在中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院成立轉(zhuǎn)化中心，共同推動(dòng)該技術(shù)在農(nóng)業(yè)中的應(yīng)用示范。另外，高翔團(tuán)隊(duì)基于該研究成果，已與多個(gè)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展進(jìn)一步研究合作，初步實(shí)驗(yàn)顯示，該納米材料對(duì)浮萍、花生、玉米和大豆等農(nóng)作物的生長(zhǎng)具有不同程度的促進(jìn)作用，目前正在計(jì)劃開(kāi)展戶(hù)外大田實(shí)驗(yàn)。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院副研究員高翔和上海交通大學(xué)教授楊琛為本文通訊作者，上海分子植物卓越創(chuàng)新中心博士生程文波、深圳先進(jìn)院助理研究員王雪云和研究助理胡海濤、云南大學(xué)博士生楊宇、南方科技大學(xué)碩士生余雪盟為共同第一作者。云南大學(xué)教授劉軍鐘、南方科技大學(xué)教授陳熹翰、哈爾濱工業(yè)大學(xué)教授（深圳）路璐和新加坡國(guó)立大學(xué)林藝良教授為本研究提供了重要幫助。該項(xiàng)研究得到了合成生物學(xué)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)等多家單位的資助。通訊作者簡(jiǎn)介：高翔實(shí)驗(yàn)室主要研究方向?yàn)椴牧虾铣缮飳W(xué)，聚焦生物-材料雜合體的設(shè)計(jì)與合成技術(shù)，通過(guò)將半導(dǎo)材料整合至生物體(微生物、植物等)，利用光電特性?xún)?yōu)異的材料捕獲光能并傳遞至細(xì)胞內(nèi)，為生物體提供額外能量來(lái)源，從而增強(qiáng)其光能驅(qū)動(dòng)的代謝與合成能力，開(kāi)發(fā)雜合體在農(nóng)業(yè)、能源和環(huán)境等應(yīng)用。研究成果發(fā)表在Nature Sustainability、Nature Chemistry、Chemical Reviews、Science Advances、Advanced Science等期刊上。招聘信息：課題組現(xiàn)招聘有合成生物學(xué)、微生物學(xué)、電化學(xué)、光電催化、半導(dǎo)體材料等相關(guān)背景的博士后2名，開(kāi)展微生物細(xì)胞工廠(chǎng)的設(shè)計(jì)與優(yōu)化、納米材料與細(xì)胞雜合以及利用光電技術(shù)驅(qū)動(dòng)生物反應(yīng)等技術(shù)的研究，歡迎對(duì)合成生物學(xué)與材料交叉領(lǐng)域感興趣的同學(xué)前來(lái)咨詢(xún)并加入我們的研究團(tuán)隊(duì)（聯(lián)系郵箱：gaoxiang@siat.ac.cn）。文章上線(xiàn)截圖圖1：碳量子點(diǎn)材料的閉環(huán)生產(chǎn)系統(tǒng)在增強(qiáng)自然光合作用及農(nóng)業(yè)與生物制造中的應(yīng)用示意圖圖2：碳量子點(diǎn)材料提高了藍(lán)細(xì)菌的光合作用效率圖3：碳量子點(diǎn)材料提高了擬南芥的光合作用效率
    2025-03-10
  • 華南植物園在枸杞新品種選育取得重要進(jìn)展
    近日，國(guó)家林業(yè)和草原局公告（2024年第16號(hào)）公布了2024年第二批授予植物新品種權(quán)目錄，由中國(guó)科學(xué)院華南植物園王瑛研究員領(lǐng)銜的枸杞種質(zhì)創(chuàng)新研發(fā)團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)的三個(gè)枸杞良種‘中科皇杞1號(hào)’‘中科鼎杞1號(hào)’和‘百瑞源1號(hào)’均獲得國(guó)家植物新品種保護(hù)權(quán)。其中，‘中科鼎杞1號(hào)’、‘百瑞源1號(hào)’由中國(guó)科學(xué)院華南植物園聯(lián)合寧夏百瑞源枸杞股份有限公司共同申報(bào)?！锌贫﹁?號(hào)’是以果實(shí)成熟期集中，適宜機(jī)械采收為育種目標(biāo)，從‘中科綠川1號(hào)’和‘蒙杞1號(hào)’的雜交后代中優(yōu)選獲得，該良種有望提升枸杞采摘效率，降低采收成本?！偃鹪?號(hào)’是以培育市場(chǎng)流行的時(shí)尚枸杞產(chǎn)品鎖鮮枸杞為育種目標(biāo)，從‘中科綠川1號(hào)’組培苗變種產(chǎn)生，該品種不僅豐富了枸杞產(chǎn)品種類(lèi)，還能滿(mǎn)足消費(fèi)者對(duì)高品質(zhì)、新鮮枸杞產(chǎn)品的需求。此外，中國(guó)科學(xué)院華南植物園獨(dú)立申報(bào)的‘中科皇杞1號(hào)’是以培育鮮食枸杞為育種目標(biāo)，從‘中科綠川1號(hào)’和‘寧杞4號(hào)’的雜交后代中優(yōu)選獲得，該良種果實(shí)金黃、色澤鮮亮、個(gè)頭飽滿(mǎn)，鮮食時(shí)口感清甜多汁、無(wú)澀味，果肉細(xì)膩，咀嚼起來(lái)毫無(wú)渣感，這種絕佳的口感讓其在鮮食水果領(lǐng)域具備強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)力。為枸杞產(chǎn)業(yè)開(kāi)辟了全新的鮮食賽道，有力推動(dòng)我國(guó)枸杞產(chǎn)業(yè)向多元化、高質(zhì)量方向邁進(jìn)，引領(lǐng) 21 世紀(jì)新水果發(fā)展的新風(fēng)尚。三個(gè)枸杞良種均是在團(tuán)隊(duì)前期獲批的首個(gè)國(guó)審枸杞新品種‘中科綠川1號(hào)’（國(guó)S-SC-AV-022-2011）基礎(chǔ)上的創(chuàng)新研發(fā)，標(biāo)志著以‘中科綠川1號(hào)’為基礎(chǔ)的枸杞新品種選育進(jìn)入2.0時(shí)代。圖1. ‘中科鼎杞1號(hào)’（右）及其親本 ‘中科綠川1號(hào)’（左）【名 稱(chēng)】中科鼎杞1號(hào)【品種權(quán)號(hào)】20240761【品種權(quán)人】中國(guó)科學(xué)院華南植物園、百瑞源枸杞股份有限公司【培育人】王瑛、李重、曾少華、郝向峰、楊天順、張金宏、龔海光、楊麗麗【核心特色】大部分枝條呈現(xiàn)有限生長(zhǎng)方式，果實(shí)成熟期相對(duì)集中，適合機(jī)械化集中采收。圖2. ‘中科皇杞1號(hào)’與傳統(tǒng)制干品種‘寧杞1號(hào)’【名 稱(chēng)】中科皇杞1號(hào)【品種權(quán)號(hào)】20240764【品種權(quán)人】中國(guó)科學(xué)院華南植物園【培育人】曾少華、王瑛、楊天順、李重、胡偉明【核心特色】果大、黃色，果實(shí)清香味甜、無(wú)澀味，適合鮮食圖3. ‘百瑞源1號(hào)’（左，四心室）及其親本‘中科綠川1號(hào)’（右，兩心室）【名 稱(chēng)】百瑞源1號(hào)【品種權(quán)號(hào)】20240763【品種權(quán)人】百瑞源枸杞股份有限公司、中國(guó)科學(xué)院華南植物園【培育人】王瑛、李重、曾少華、郝向峰、楊天順、張金宏、龔海光、楊麗麗、潘麗珠、郝向琴、郝萬(wàn)亮、馬濤、陸文靜【核心特色】果大、四心室，果肉厚，適合鎖鮮枸杞
    2025-03-17
  • 深圳先進(jìn)院?| 獨(dú)創(chuàng)“原位接枝聚合”技術(shù)破解蛋白藥物長(zhǎng)效與免疫原性難題（Angew. Chem. Int. Ed.）
    高尿酸血癥是由于機(jī)體嘌呤代謝紊亂，導(dǎo)致其代謝終產(chǎn)物尿酸在血中異常蓄積而形成的慢性代謝性疾病。近年來(lái)，由于生活方式，飲食結(jié)構(gòu)等變化，患者數(shù)量迅猛增加，在部分發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率高達(dá)30%~40%，而在我國(guó)部分省市成年男性人群中，高尿酸血癥與痛風(fēng)的合計(jì)患病率也已經(jīng)高達(dá)25%~35%。高尿酸血癥與痛風(fēng)不僅是高血壓、心腦血管疾病、慢性腎臟病與糖尿病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，痛風(fēng)更是給患者造成了巨大的疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。高尿酸血癥是由于機(jī)體嘌呤代謝紊亂，導(dǎo)致其代謝終產(chǎn)物尿酸在血中異常蓄積而形成的慢性代謝性疾病。近年來(lái)，由于生活方式，飲食結(jié)構(gòu)等變化，患者數(shù)量迅猛增加，在部分發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率高達(dá)30%~40%，而在我國(guó)部分省市成年男性人群中，高尿酸血癥與痛風(fēng)的合計(jì)患病率也已經(jīng)高達(dá)25%~35%。高尿酸血癥與痛風(fēng)不僅是高血壓、心腦血管疾病、慢性腎臟病與糖尿病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，痛風(fēng)更是給患者造成了巨大的疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。近年來(lái)，尿酸氧化酶（UOx）重組制劑成為高尿酸血癥與痛風(fēng)等疾病治療的新方法。UOx是尿酸分解代謝的關(guān)鍵起始酶，在許多生物體內(nèi)都有表達(dá)。然而在人類(lèi)進(jìn)化過(guò)程中，由于UOx基因的突變失活，導(dǎo)致人體無(wú)法像其他物種那樣通過(guò)尿酸分解途徑將尿酸代謝為水溶性更高的尿囊素。因此，通過(guò)補(bǔ)充外源性UOx來(lái)治療高尿酸血癥的酶替代療法（ERT）應(yīng)運(yùn)而生。尿酸酶天然形式半衰期短且免疫原性強(qiáng)，現(xiàn)有的聚乙二醇化尿酸酶藥物制劑（PEG-UOx，如Pegloticase）雖延長(zhǎng)了藥物半衰期，但仍存在明顯的“加速血液清除”（ABC）效應(yīng)，高達(dá)92%的患者會(huì)產(chǎn)生抗藥抗體，42%產(chǎn)生抗PEG抗體，導(dǎo)致療效下降甚至誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，使得該制劑臨床應(yīng)用受到極大限制。COVID-19大流行期間廣泛使用的PEG化mRNA疫苗進(jìn)一步加劇了人群對(duì)PEG的預(yù)存抗體問(wèn)題，這使得PEG修飾類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，亟需開(kāi)發(fā)新的蛋白藥物修飾技術(shù)。2025年3月5日，北京大學(xué)呂華團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院羅小舟團(tuán)隊(duì)、國(guó)家納米科學(xué)中心楊雨荷團(tuán)隊(duì)在A(yíng)ngewandte Chemie International Edition上發(fā)表合作文章“Nanourchin-like Uricase-Poly(L-proline) Conjugate with Retained Enzymatic Activity, Mitigated Immunogenicity, and Sustained Efficacy Upon Repeated Administrations”，提出一種全新的蛋白藥物修飾方法，為解決蛋白藥物長(zhǎng)效化與高免疫原性難題提供重要突破手段。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)獨(dú)創(chuàng)的“原位接枝聚合”技術(shù)，將剛性聚脯氨酸（PLP）以高密度原位修飾于尿酸酶表面，形成具有納米級(jí)“海膽”結(jié)構(gòu)的尿酸氧化酶-聚脯氨酸偶聯(lián)物（UOx-PLP）。其核心突破包括：1）高密度屏蔽效應(yīng)：每個(gè)UOx亞基接枝13.8條聚脯氨酸鏈，形成致密保護(hù)層，有效掩蓋免疫原性表位。2）優(yōu)異穩(wěn)定性：在高溫、凍融、凍干以及蛋白酶環(huán)境中，聚脯氨酸偶聯(lián)物UOx-PLP的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)PEG化藥物。3）低免疫原性，無(wú)加速清除效應(yīng)：在連續(xù)給藥后，抗UOx抗體水平僅為天然UOx的1/250，抗PLP抗體幾乎不可檢測(cè)。而且在三次給藥后，PEG-UOx半衰期縮短至首次的40%，而UOx-PLP藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)保持穩(wěn)定。更重要的是，交叉給藥實(shí)驗(yàn)表明對(duì)已產(chǎn)生高滴度抗UOx和抗PEG抗體的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，UOx-PLP仍能維持較好的藥代動(dòng)力學(xué)，為PEG治療失敗的患者提供額外選擇。針對(duì)高尿酸血癥與痛風(fēng)這一嚴(yán)峻的臨床現(xiàn)狀，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了擬人化高尿酸血癥小鼠動(dòng)物模型進(jìn)行了五次連續(xù)尿酸酶給藥實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，UOx-PLP組小鼠的血尿酸水平在給藥后顯著降低，并且五次給藥后療效無(wú)明顯衰減，血尿酸水平仍低于治療閾值；此外，UOx-PLP在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征穩(wěn)定，半衰期較長(zhǎng)，能夠持續(xù)發(fā)揮降低尿酸的作用。相比之下，PEG-UOx組藥物在第三次后即出現(xiàn)明顯的療效下降，且療效下降與其血液中抗藥抗體增加在時(shí)間上高度一致。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅證明了UOx-PLP在治療高尿酸血癥方面的優(yōu)越性，還為該新型蛋白修飾方法的臨床應(yīng)用提供了有力的支持。研究人員表示，UOx-PLP的成功開(kāi)發(fā)為未來(lái)高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療提供了新的方向和思路。UOx-PLP的簡(jiǎn)單制備工藝（一步法，5分鐘完成）、優(yōu)異穩(wěn)定性、安全性、低免疫原性、高酶活性為其臨床轉(zhuǎn)化奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。此外，該研究還為其他治療性蛋白，尤其是酶類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)提供了重要的參考和借鑒，有望推動(dòng)ERT的快速發(fā)展。未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步優(yōu)化UOx-PLP的制備工藝和性能，加快其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程，期待為患者帶來(lái)福音。北京大學(xué)呂華教授、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院羅小舟研究員、國(guó)家納米科學(xué)中心楊雨荷研究員為本文共同通訊作者。北京大學(xué)博士研究生趙銳馳、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院張洋銘助理研究員為論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究成果獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、深圳市科技重大專(zhuān)項(xiàng)、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院以及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等項(xiàng)目的資助。<!--!doctype-->圖1?文章上線(xiàn)截圖圖2?“原位接枝聚合”技術(shù)示意圖圖3?UOx-PLP治療高尿酸血癥的優(yōu)越性
    2025-03-10
  • ?深圳先進(jìn)院?|?科研團(tuán)隊(duì)在循環(huán)腫瘤細(xì)胞高效分離及藥敏測(cè)試技術(shù)取得新進(jìn)展（The Innovation）
    檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞有重要臨床意義，然而，天然生理生化靶標(biāo)的檢測(cè)策略受限于樣品的高度異質(zhì)性影響，常伴隨嚴(yán)重假陰性漏檢、假陽(yáng)性干擾，嚴(yán)重限制了相關(guān)研究的深入開(kāi)展。針對(duì)這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)突破該瓶頸，發(fā)展了覆蓋異質(zhì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)無(wú)損分離策略，并開(kāi)展探索下游藥敏測(cè)試方面的應(yīng)用。檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞有重要臨床意義，然而，天然生理生化靶標(biāo)的檢測(cè)策略受限于樣品的高度異質(zhì)性影響，常伴隨嚴(yán)重假陰性漏檢、假陽(yáng)性干擾，嚴(yán)重限制了相關(guān)研究的深入開(kāi)展。針對(duì)這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)突破該瓶頸，發(fā)展了覆蓋異質(zhì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)無(wú)損分離策略，并開(kāi)展探索下游藥敏測(cè)試方面的應(yīng)用。近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所王懷雨研究員團(tuán)隊(duì)在循環(huán)腫瘤細(xì)胞高效分離及藥敏測(cè)試技術(shù)取得了最新研究進(jìn)展，相關(guān)成果以"A phenotype-independent'label-capture-release'?process for isolating?viable circulating tumor cells in real-time drug susceptibility testing"（基于“標(biāo)記-捕獲-釋放”步驟的泛癌種循環(huán)腫瘤細(xì)胞分離及其藥敏性測(cè)試技術(shù)）為題發(fā)表于高水平綜合期刊The Innovation。深圳先進(jìn)院助理研究員勞智奇、任曉雪為論文第一作者，李偉高級(jí)工程師、王懷雨研究員為通訊作者。CTC是脫離腫瘤病灶、進(jìn)入并存活于循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞，其出現(xiàn)是腫瘤擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的早期標(biāo)志性事件。因此，CTC檢測(cè)具有發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)后評(píng)估等多重臨床意義?，F(xiàn)有CTC檢測(cè)主要基于天然生理生化靶標(biāo)，存在對(duì)異質(zhì)CTC覆蓋不夠、檢測(cè)結(jié)果干擾嚴(yán)重、下游應(yīng)用受限等不足。本文從腫瘤細(xì)胞普遍存在異常糖代謝出發(fā)，探索利用代謝糖標(biāo)記(Metabolic glyco-labeling)在細(xì)胞表面構(gòu)建均質(zhì)靶標(biāo)(neo-marker)來(lái)高度覆蓋異質(zhì)CTC，并針對(duì)該靶標(biāo)開(kāi)發(fā)基于生物正交反應(yīng)和可逆反應(yīng)的捕獲和釋放策略，在≥10種不同癌癥中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、無(wú)損分離異質(zhì)CTC，并拓展建立基于痕量CTC的下游實(shí)時(shí)藥敏測(cè)試策略。?本研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)等項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的資助。
    2025-03-06
  • 深圳先進(jìn)院?| 利用生物質(zhì)糖實(shí)現(xiàn)聚酰胺12的綠色合成（Metabolic Engineering）
    人工合成的聚酰胺作為一類(lèi)重要的工業(yè)材料，在汽車(chē)制造、輸油管道、電子電器、運(yùn)動(dòng)器材及醫(yī)療等行業(yè)具有廣泛應(yīng)用，全球市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)1000億元人民幣。中國(guó)作為全球最大的聚酰胺材料消費(fèi)市場(chǎng)，年需求量達(dá)數(shù)百萬(wàn)噸。然而，合成聚酰胺12的核心化學(xué)單體長(zhǎng)期以來(lái)被少數(shù)幾家公司壟斷，給企業(yè)帶來(lái)較大的供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。此外，聚酰胺12的合成依賴(lài)于石油提取，且生產(chǎn)過(guò)程對(duì)環(huán)境污染較大，因此，開(kāi)發(fā)更加綠色、可持續(xù)的聚酰胺12合成技術(shù)顯得尤為必要。人工合成的聚酰胺作為一類(lèi)重要的工業(yè)材料，在汽車(chē)制造、輸油管道、電子電器、運(yùn)動(dòng)器材及醫(yī)療等行業(yè)具有廣泛應(yīng)用，全球市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)1000億元人民幣。中國(guó)作為全球最大的聚酰胺材料消費(fèi)市場(chǎng)，年需求量達(dá)數(shù)百萬(wàn)噸。然而，合成聚酰胺12的核心化學(xué)單體長(zhǎng)期以來(lái)被少數(shù)幾家公司壟斷，給企業(yè)帶來(lái)較大的供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。此外，聚酰胺12的合成依賴(lài)于石油提取，且生產(chǎn)過(guò)程對(duì)環(huán)境污染較大，因此，開(kāi)發(fā)更加綠色、可持續(xù)的聚酰胺12合成技術(shù)顯得尤為必要。近日，由中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所合成生物化學(xué)研究中心的Howard H. Chou課題組在Metabolic Engineering期刊上發(fā)表了題為“Biosynthesis of 12-aminododecanoic acid from biomass sugars”的重要研究成果。生物合成聚酰胺12的化學(xué)單體12-氨基十二烷酸（ADDA）面臨兩大技術(shù)瓶頸：其一，中間體十二烷酸（DDA）對(duì)底盤(pán)細(xì)胞具有毒性；其二，過(guò)氧化副產(chǎn)物十二烷二酸（DDDA）的積累會(huì)降低產(chǎn)率且增加生產(chǎn)成本。本研究基于合成生物學(xué)原理，闡明了這兩個(gè)技術(shù)瓶頸的機(jī)制，并開(kāi)發(fā)了高產(chǎn)菌株。該項(xiàng)研究不僅深化了對(duì)DDA、ADDA和DDDA生物合成機(jī)理的理解，還為多種聚酰胺的綠色生產(chǎn)提供了新思路。生物合成ADDA的研究目前主要使用植物油作為原料，面臨原料價(jià)格高、與食品生產(chǎn)形成資源競(jìng)爭(zhēng)以及伴生的溫室氣體排放與生物多樣性破壞等多種挑戰(zhàn)。此外，生物合成ADDA的過(guò)程中會(huì)積累大量的DDDA，其合成機(jī)制至今尚不明確（Schrewe et al.,2013；Ladkau et al.,2016；Ahsan et al.,2018）。盡管已有研究利用葡萄糖合成了471.5 mg/L的ADDA，但DDA的細(xì)胞毒性問(wèn)題仍限制了產(chǎn)量和產(chǎn)率的提升（Ge et al.，2025）。雖然生物合成ADDA為聚酰胺12的可持續(xù)生產(chǎn)提供了新范式，但要實(shí)現(xiàn)綠色合成，仍需解決原料選擇、DDDA積累以及DDA細(xì)胞毒性等問(wèn)題。解決DDA的細(xì)胞毒性問(wèn)題DDA添加和硫酯酶（UcfatB）表達(dá)實(shí)驗(yàn)表明，DDA對(duì)在生長(zhǎng)中的細(xì)胞具有毒性，并提示過(guò)度的UcfatB表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入不利于合成DDA的狀態(tài)。研究推測(cè)，利用群體感應(yīng)表達(dá)（QSE）系統(tǒng)可能有助于調(diào)節(jié)UcfatB表達(dá)，從而促進(jìn)DDA的合成。在細(xì)胞密度較低時(shí)，QSE系統(tǒng)可以在細(xì)胞較敏感的早期生長(zhǎng)階段將UcfatB表達(dá)維持在較低水平，避免細(xì)胞毒性，同時(shí)實(shí)現(xiàn)DDA的積累。隨著細(xì)胞密度的增加，在敏感階段過(guò)后再提高UcfatB表達(dá)，可以最大化DDA的產(chǎn)量。與組成型表達(dá)系統(tǒng)相比，使用QSE系統(tǒng)在不誘導(dǎo)細(xì)胞毒性的情況下提高了DDA的產(chǎn)量。通過(guò)結(jié)合烷烴轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（AlkL）與QSE系統(tǒng)，進(jìn)一步優(yōu)化了該系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)性能，提高了表達(dá)強(qiáng)度和均勻性，并且降低了背景表達(dá)水平。解決DDDA積累的問(wèn)題在將DDA轉(zhuǎn)化為ADDA的過(guò)程中，中間體12-氧代十二烷酸可能被不可逆地氧化為DDDA。過(guò)往研究證明，在大腸桿菌中敲除具有醛還原或氧化活性的酶可以提高芳香醛的積累（Kunjapur et al.，2014；Butler et al.，2023）。本研究通過(guò)敲除16個(gè)醛脫氫酶和還原酶，成功減少了DDDA的積累。利用葡萄糖和纖維二糖合成ADDA基于對(duì)DDA細(xì)胞毒性和DDDA合成機(jī)制的深入理解，研究人員對(duì)大腸桿菌進(jìn)行了改造，使其能夠?qū)⑵咸烟呛屠w維二糖轉(zhuǎn)化為ADDA，同時(shí)減少DDDA的積累以及DDA對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的負(fù)面影響。在以纖維二糖為主要碳源的條件下，菌株M997實(shí)現(xiàn)了509 mg/L的ADDA產(chǎn)量。菌株M1001在15升發(fā)酵罐中達(dá)到了1035 mg/L，從糖到ADDA的轉(zhuǎn)化率為5%，且未檢測(cè)出DDDA的積累。為了實(shí)現(xiàn)從葡萄糖和纖維二糖合成ADDA的一步法發(fā)酵工藝，本研究闡明了生物合成ADDA的瓶頸問(wèn)題機(jī)制，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)中的細(xì)胞對(duì)DDA積累速率比最終DDA濃度更為敏感，解析了對(duì)DDDA積累的關(guān)鍵基因。研究通過(guò)改善QSE系統(tǒng)的性能，更嚴(yán)格地調(diào)控酶的轉(zhuǎn)錄，顯著提高了DDA和ADDA的合成效率。最后，開(kāi)發(fā)的一步法生產(chǎn)ADDA工藝實(shí)現(xiàn)了迄今為止從糖合成ADDA的最高產(chǎn)量和產(chǎn)率，為未來(lái)更可持續(xù)地生產(chǎn)ADDA、聚酰胺12及其它聚酰胺產(chǎn)品提供了新的思路。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院碩士畢業(yè)生高海鑫及研究助理方強(qiáng)為文章共同第一作者，正高級(jí)工程師Howard H. Chou為文章的通訊作者。本研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)自然科學(xué)基金、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院以及深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施的支持。?論文上線(xiàn)截圖圖 1.優(yōu)化了QSE系統(tǒng)來(lái)精細(xì)控制DDA的合成。(a)OD600和DDA產(chǎn)量由組成型啟動(dòng)子或基于QSE系統(tǒng)表達(dá)UcfatB。(b)基于QSE系統(tǒng)在不同誘導(dǎo)劑濃度下的表達(dá)強(qiáng)度。(c)對(duì)攜帶基于QSE系統(tǒng)并表達(dá)mCherry的細(xì)胞進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析。圖 2. 解析DDDA合成的機(jī)制。（a）依次敲除7個(gè)醛脫氫酶，以及(b) 單獨(dú)敲除9個(gè)醛氧化酶或還原酶對(duì)DDDA積累的影響。圖 3. 高效從糖合成ADDA的菌株。(a) M631在表達(dá)與OsmY融合的β-葡萄糖苷酶（M997）并以纖維二糖為主要碳源。(b) M1001的發(fā)酵結(jié)果。
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