3月27日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室金帆團(tuán)隊(duì)與醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室儲(chǔ)軍團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·物理》發(fā)表最新研究：首次揭示細(xì)菌信號(hào)分子cAMP（環(huán)磷酸腺苷）的極限通信能力，破解了生命系統(tǒng)從蛋白質(zhì)功能到系統(tǒng)功能涌現(xiàn)的機(jī)制。這項(xiàng)成果標(biāo)志著我國(guó)在人工生命系統(tǒng)理性設(shè)計(jì)領(lǐng)域邁出關(guān)鍵一步。
該成果是深圳先進(jìn)院牽頭新建兩個(gè)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的首個(gè)合作成果，團(tuán)隊(duì)聚焦世界科技前沿，通過(guò)跨學(xué)科合作實(shí)現(xiàn)科學(xué)研究與技術(shù)創(chuàng)新的雙重突破，彰顯了國(guó)家戰(zhàn)略科技力量的建制化優(yōu)勢(shì)。
打破傳統(tǒng)，以工程思維破解生命信息傳遞極限
當(dāng)前，人工合成單細(xì)胞生命仍是世界級(jí)難題。生命系統(tǒng)是一個(gè)高度復(fù)雜、精密調(diào)控的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，即使是最簡(jiǎn)單的單細(xì)胞生物，其基因組中也包含了數(shù)百個(gè)基因，這些基因通過(guò)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以維持細(xì)胞的基本生存。
細(xì)菌作為單細(xì)胞生物，其內(nèi)部就像一個(gè)工廠，需要根據(jù)外部環(huán)境的變化以調(diào)整自己的生產(chǎn)計(jì)劃，而信號(hào)分子cAMP就像“翻譯官”，能夠?qū)⑼獠繌?fù)雜的信息傳遞并翻譯成細(xì)菌能夠理解的語(yǔ)言。
“在工程領(lǐng)域,我們常常關(guān)注系統(tǒng)的極限性能。比如,一條光纖能傳輸多少數(shù)據(jù),或一個(gè)無(wú)線網(wǎng)絡(luò)能支持多少用戶。這同樣適用于生命科學(xué)研究：2020年起，我們提出了一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，即細(xì)菌內(nèi)部的cAMP系統(tǒng)最多能以多快的速度傳遞信息？這就像是在測(cè)試細(xì)菌內(nèi)部‘通信網(wǎng)絡(luò)’的帶寬。這對(duì)理解細(xì)菌如何應(yīng)對(duì)復(fù)雜多變的環(huán)境,為人為構(gòu)建高效的生命信息傳遞系統(tǒng)具有重要意義?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡?、定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成員金帆研究員表示。
在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用合成生物學(xué)的工程化手段，通過(guò)基因編輯技術(shù)敲除銅綠假單胞菌中3個(gè)關(guān)鍵基因，構(gòu)建出信號(hào)傳遞“純凈”的簡(jiǎn)化系統(tǒng)。團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地引入光遺傳控制模塊bPAC和高靈敏度探針PF2，在光的波長(zhǎng)上實(shí)現(xiàn)對(duì)信號(hào)“寫入”和“讀出”的解耦。從而首次實(shí)現(xiàn)在活菌內(nèi)對(duì)信道容量大小的絕對(duì)定量。
在此過(guò)程中，由儲(chǔ)軍團(tuán)隊(duì)開發(fā)的PF2探針是一種特別設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)，由cAMP結(jié)合蛋白和紅色熒光蛋白構(gòu)成，具有高靈敏度和特異性，能夠捕捉對(duì)cAMP信號(hào)分子的微小變化，為解開細(xì)菌內(nèi)部信號(hào)傳遞的神秘面紗提供了重要工具。
定量解碼，揭示生命信息傳輸最優(yōu)規(guī)律
在單細(xì)胞生物中，信息的傳遞就像一場(chǎng)精密的“分子對(duì)話”，有著自己獨(dú)特的“信息處理策略”。在該研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)cAMP信號(hào)類似于電子工程中的信號(hào)過(guò)濾器，其信號(hào)傳遞呈現(xiàn)出顯著的低通濾波特性，即cAMP信號(hào)系統(tǒng)會(huì)過(guò)濾環(huán)境中短暫、高頻的干擾（如快速的培養(yǎng)環(huán)境的變化，碳源的快速切換），只對(duì)持續(xù)的低頻信號(hào)（如培養(yǎng)環(huán)境逐漸變化）做出反應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)建立信息論數(shù)學(xué)模型，首次在細(xì)菌內(nèi)絕對(duì)定量了信號(hào)通道的極限傳輸速率為每小時(shí)40比特，相當(dāng)于在單個(gè)細(xì)胞周期內(nèi)精準(zhǔn)調(diào)控?cái)?shù)十個(gè)基因的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了微生物適應(yīng)復(fù)雜環(huán)境的"最優(yōu)頻率編碼"策略，并為生命系統(tǒng)的定量解析建立了"分子動(dòng)態(tài)-信息傳遞-功能輸出"三位一體的理論框架。
金帆指出：“這項(xiàng)成果驗(yàn)證了定量合成生物學(xué)研究范式的革命性潛力。我們不僅發(fā)現(xiàn)了生命體內(nèi)存在的‘最優(yōu)信息傳輸頻率和編碼規(guī)則’，并得出了量化這些規(guī)律的數(shù)學(xué)公式，更重要的是建立了人工生命系統(tǒng)功能模塊的數(shù)學(xué)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)?！?/span>
在此次研究中，金帆團(tuán)隊(duì)還展示了一項(xiàng)絕對(duì)定量技術(shù)——可精確到單細(xì)胞水平的生物信息通道容量測(cè)量技術(shù)。目前，該技術(shù)已應(yīng)用于定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室正在攻關(guān)的人工合成細(xì)胞膜-基因調(diào)控耦合系統(tǒng)，顯著提升了基因回路的功能預(yù)測(cè)精度。
國(guó)際同行高度評(píng)價(jià)該研究的開創(chuàng)性價(jià)值。東京大學(xué)Shinya Kuroda教授認(rèn)為：“這項(xiàng)工作不僅揭示了細(xì)菌適應(yīng)機(jī)制，其建立的定量框架可推廣至任何生化反應(yīng)系統(tǒng)，將深刻影響合成生物學(xué)、生物醫(yī)藥等多個(gè)領(lǐng)域的技術(shù)革新?！?/span>
學(xué)科交叉，國(guó)家戰(zhàn)略科技力量的創(chuàng)新實(shí)踐
“2021年，我們偶然了解到金帆老師實(shí)驗(yàn)室的研究方向和我們的研究方向有很大的互補(bǔ)性與合作空間。通過(guò)雙方聯(lián)合組會(huì)交流討論，發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)我們正在研發(fā)中的紅色cAMP探針可以為金老師的研究進(jìn)行‘個(gè)性化定制’，由此我們達(dá)成了‘以工程思維探究生命科學(xué)問(wèn)題’的一致思路。”論文共同通訊作者、醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成員儲(chǔ)軍研究員說(shuō)道，這種打破傳統(tǒng)生物學(xué)研究范式的工程策略，為定量解析生命系統(tǒng)信息流提供了精準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。
儲(chǔ)軍介紹，團(tuán)隊(duì)開發(fā)的探針主要應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，同時(shí)在生命科學(xué)研究其他領(lǐng)域也都具有廣闊的應(yīng)用場(chǎng)景。“醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建了全新的功能成像數(shù)理理論體系，提供了融合聲光電磁的超分辨-多模態(tài)功能成像研發(fā)平臺(tái)。通過(guò)蛋白質(zhì)工程平臺(tái)、生化平臺(tái)和活細(xì)胞光學(xué)成像平臺(tái)，使得探針篩選、表征和光學(xué)成像能夠在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室順利完成?！眱?chǔ)軍表示。
目前，定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室依托深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，構(gòu)建了"定量解析-理性設(shè)計(jì)-自動(dòng)構(gòu)建"全鏈條創(chuàng)新體系。該平臺(tái)可以高通量且自動(dòng)化的完成從“菌株設(shè)計(jì)、構(gòu)建、測(cè)試、學(xué)習(xí)”的工程閉環(huán)，極大地加速了合成生物底盤菌株的設(shè)計(jì)、構(gòu)建和篩選過(guò)程，為理論突破及學(xué)科交叉合作提供了支撐和保障。
團(tuán)隊(duì)表示，全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室激勵(lì)科研人員進(jìn)行最前沿的研究，在技術(shù)上進(jìn)行大膽創(chuàng)新和突破，同時(shí)也鼓勵(lì)團(tuán)隊(duì)間開展更多的學(xué)科交叉合作。該研究充分體現(xiàn)了定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“造物致知”的核心理念，更是深圳先進(jìn)院基于兩個(gè)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，以跨學(xué)科合作推動(dòng)科技創(chuàng)新的生動(dòng)實(shí)踐。
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圖1：?jiǎn)渭?xì)菌內(nèi)pf2探針熒光強(qiáng)度隨著輸入刺激的周期性變化
圖2：信道的工程簡(jiǎn)化重構(gòu)以及信息傳輸?shù)淖顑?yōu)頻率
圖3：cAMP信號(hào)在不同頻率下信息傳輸效率的定量公式
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