近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等機(jī)構(gòu)在Cell Reports Medicine發(fā)表題為“CD4+?anti-TGFβ CAR T cells and CD8+?conventional CAR T cells exhibit synergistic antitumor effects”的研究論文。該研究首次證實CD4+靶向TGFβ的CAR-T細(xì)胞（T28zT2 T細(xì)胞）與CD8+靶向GPC3或MSLN的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，為實體瘤免疫治療提供了全新策略，并同步啟動針對肝癌和胰腺癌等實體瘤的相關(guān)臨床研究（NCT03198052）。
TGFβ1是腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵抑制性因子，可抑制CD4+?T細(xì)胞、CD8+?T細(xì)胞及NK細(xì)胞的效應(yīng)功能。然而，TGFβ1也能夠通過促進(jìn)CD8+?T細(xì)胞重編程為組織駐留記憶T細(xì)胞（Trm細(xì)胞），增強(qiáng)其續(xù)存和定植能力。這表明TGFβ信號具備高度的亞群依賴性，即可作為抑制性因子，也能通過特定途徑重塑T細(xì)胞功能。
研究團(tuán)隊研發(fā)了一款新型靶向TGFβ的CAR-T細(xì)胞（T28zT2 T細(xì)胞），通過中和TGFβ信號逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，并展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤潛力。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+?T28zT2細(xì)胞在TGFβ1刺激下可在血液和腫瘤中長期存活，并分泌Granzyme B和IFN-γ直接殺傷腫瘤；而CD8+?T28zT2 T細(xì)胞則未顯示同等抗腫瘤效應(yīng)。進(jìn)一步分析表明，腫瘤浸潤的CD4+?T28zT2細(xì)胞高表達(dá)TCF-1、IL7R和CXCR3，呈現(xiàn)記憶樣T細(xì)胞特征，同時上調(diào)NKG2D并降低PD-1/LAG3等耗竭標(biāo)志物，顯著增強(qiáng)其抗腫瘤活性。此外，CD4+?T28zT2細(xì)胞能夠重塑腫瘤微環(huán)境，協(xié)同增強(qiáng)靶向GPC3或MSLN的CD8+?CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤能力，呈現(xiàn)倍增效應(yīng)。
機(jī)制研究揭示，CD4+?T28zT2細(xì)胞通過阻斷TGFβ1誘導(dǎo)的線粒體分裂和膜電位抑制維持效應(yīng)功能，同時通過CXCR3高表達(dá)促進(jìn)腫瘤浸潤，NKG2D的上調(diào)則精準(zhǔn)遞送殺傷因子以避免全身毒性?；谶@一突破，團(tuán)隊已啟動相關(guān)臨床研究（NCT03198052），旨在評估“CD4+靶向TGFβ CAR-T聯(lián)合CD8+靶向MLSN或GPC3 CAR-T”治療惡性實體腫瘤的安全性和有效性。該療法有望突破目前實體瘤CAR-T細(xì)胞療法響應(yīng)率低、復(fù)發(fā)率高的瓶頸，推動CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化。
廣州健康院李鵬研究員為論文的唯一通訊作者。中國科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心鄭迪威博士、廣州健康院秦樂副研究員為共同第一作者。研究項目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國自然以及GIBH自主部署項目等經(jīng)費(fèi)的支持。
圖1?CD4+靶向TGFβ CAR-T細(xì)胞具備殺傷癌細(xì)胞和協(xié)同抗癌雙重作用
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