近日，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所石一鳴團隊受權(quán)威雜志英國皇家化學(xué)會期刊Natural Product Reports（《天然產(chǎn)物報告》）編委會邀請，在11月13日出版的最新一期期刊中，以封面文章的形式發(fā)表題為“探索自然戰(zhàn)場：物種相互作用助力發(fā)現(xiàn)活性天然產(chǎn)物”的綜述論文。深圳先進院為該論文的第一單位。
該綜述總結(jié)了團隊獲得的重要階段性研究成果，并梳理了人體及其他陸地海洋動植物等生態(tài)位中，微生物活性天然產(chǎn)物的挖掘過程、生態(tài)功能及其在疾病治療中的潛在價值，提出了基于“大數(shù)據(jù)+多組學(xué)”物種互作導(dǎo)向的藥物發(fā)現(xiàn)策略，拓展了合成生物學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的思考視角和實踐路徑。
文章鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/np/d4np00018h
微生物生態(tài)協(xié)作，打開藥物發(fā)現(xiàn)之門
微生物作為最古老、最簡單的生命形式之一，在驅(qū)動地球化學(xué)循環(huán)、維持生物多樣性、推動宿主進化等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。為了應(yīng)對復(fù)雜多變的外界環(huán)境，微生物的基因簇編碼促成了多樣化天然產(chǎn)物的生成。這些產(chǎn)物不僅是微生物間通訊的“化學(xué)語言”，也是其生存繁衍的關(guān)鍵“生化武器”。微生物與微生物、高等真核生物之間的共生、互利和競爭等關(guān)系，將促使微生物保留最有價值的活性物質(zhì)。這些物質(zhì)在生態(tài)系統(tǒng)中的獨特功能，可啟發(fā)我們將其類比地應(yīng)用于人類疾病的治療。
“在物種間相互作用的背景下研究天然產(chǎn)物的功能作用，可以深入揭示微生物的生存策略。這為發(fā)現(xiàn)與改造抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物先導(dǎo)化合物提供了新的靈感?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、深圳先進院合成所石一鳴研究員表示。
微觀世界中，物種聯(lián)盟的新發(fā)現(xiàn)
人們體內(nèi)和周圍看不見的微生物，正悄然影響著人類健康和未來醫(yī)學(xué)走向。在人體內(nèi)，微生物群落在消化食物、提供營養(yǎng)、調(diào)節(jié)免疫、保護胃腸道等關(guān)鍵生理過程中扮演著重要角色。
“通過人類微生物宏基因組數(shù)據(jù)結(jié)合多組學(xué)分析，我們能精確定位與人體生理生化過程相關(guān)的生物合成基因簇。它們的編碼產(chǎn)物在調(diào)控人體生理通路方面展現(xiàn)出巨大潛力，且與人體具有良好的兼容性，有望成為調(diào)節(jié)、保護人體健康的潛在候選藥物分子?！闭撐淖髡咧?、中國科學(xué)院大學(xué)博士研究生向浩表示。
據(jù)了解，目前已從人類微生物中發(fā)現(xiàn)抗生素、蛋白質(zhì)合成抑制劑以及蛋白酶抑制劑，其中包括了與抗癌藥物阿霉素和硼替佐米結(jié)構(gòu)相似的類藥物分子。
線蟲體內(nèi)的共生細菌不僅是化學(xué)生態(tài)學(xué)研究的理想模型，也是發(fā)現(xiàn)藥物分子的寶貴資源。廣泛分布于共生細菌種群內(nèi)的線蟲生長因子異丙基二苯乙烯，被開發(fā)成了原創(chuàng)新藥本維莫德乳膏，已獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療皮炎和銀屑病。肽類抗生素Odilorhabdin處于臨床前研究，有望用于治療泌尿系統(tǒng)感染和復(fù)雜腹腔感染。Darobactin具有新穎的作用機制，被視為一種專門針對革蘭氏陰性病原細菌的潛在新藥候選分子。
“微生物與其他陸地和海洋動植物也廣泛地形成了共生聯(lián)盟。” 論文作者之一、深圳灣實驗室史燕妮助理研究員介紹，該文章總結(jié)了微生物天然產(chǎn)物在跨物種中互作取得的突破性發(fā)現(xiàn)。
文章指出，在細菌與植物相互作用中，肽類化合物FR900359顯示出對致病線蟲的防御能力，有望用于GqPCR相關(guān)疾病治療。細菌與蜜蜂、甲蟲等的互作揭示了聚酮類和非核糖體肽在防御病原威脅中的關(guān)鍵作用。研究還發(fā)現(xiàn)了一種有趣的細菌-藻類-海蛞蝓的三方互作現(xiàn)象：海蛞蝓通過啃咬藻類，攝取具有抗癌作用的防御性非核糖體肽類物質(zhì)，以抵御海蛞蝓的天敵。
該研究強調(diào)了微生物天然產(chǎn)物的本質(zhì)功能，并提出了從“規(guī)律認識”（格物致知）到“規(guī)律應(yīng)用”（格物致用）的天然產(chǎn)物研究范式。這一研究范式不僅有助于揭示微生物生命活動規(guī)律，還為新藥的發(fā)現(xiàn)和改造提供新的研究方向和關(guān)鍵線索。
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