近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所于寅副研究員、陳飛副研究員聯(lián)合華南理工大學葉健文副教授在學術期刊Bioactive Materials上發(fā)表題為Engineering the next generation of theranostic biomaterials with synthetic biology的綜述。文章討論了如何利用合成生物學工具克服傳統(tǒng)生物材料構建方法的局限，回顧了近年來合成生物學賦能的生物材料在疾病診斷和治療上的應用，并對該領域未來發(fā)展可能面臨的機遇與挑戰(zhàn)做出概述。文章旨在向生物材料領域研究同行介紹合成生物學方法，促進相關學科在交叉領域的交流與合作。深圳先進院研究助理王象為第一作者，深圳先進院于寅副研究員、陳飛副研究員和華南理工大學副教授葉健文為文章共同通訊作者，深圳先進院研究助理羅怡萱和梁倩怡也參與了本文的撰寫。
生物材料幾經更迭，已由最初惰性、靜態(tài)材料發(fā)展為可與人體微環(huán)境互作的動態(tài)活性材料。而其應用領域也不再僅限于最初的再生醫(yī)學，被廣泛用于各類疾病的診斷、治療和模型建立。隨之而來的是對生物材料所提出的新的需求，比如：更高的材料復雜性、精準度、多功能化，以及快速的研發(fā)和生產周期等。傳統(tǒng)生物材料的制造受限于化學和物理方法，難以實現(xiàn)較為復雜的診療功能。而合成生物學致力于構建人工生物系統(tǒng)以實現(xiàn)特定功能，能為生物材料設計提供新的視角。
合成生物學的發(fā)展已進入其第三個十年，大量的方法已被建立去構建不同層次的生物體系（生物分子、單細胞、多細胞體系等），用以解決包括疾病診療在內的多個領域的問題。這些功能可通過對現(xiàn)有的生物體系（細胞、非細胞體系）進行改造，又或是從頭設計而實現(xiàn)。文章以細胞體系的改造為例，簡述了如何通過底盤的選擇、基因線路的設計以及基因線路的導入，實現(xiàn)功能細胞的構建。
合成生物學相比傳統(tǒng)化學、物理方法制備生物材料具有多方面的優(yōu)勢，如：1）實現(xiàn)更高效、經濟的生物材料生產；2）創(chuàng)新材料分子的結構和性質；3）構建多種模式的雜化活材料；4）增加自組裝活材料的復雜性和可控性。文章基于材料成分和組裝特點，闡述了合成生物學賦能的生物材料在疾病診斷和治療方面的應用。診療材料被分為三類，即：1）非活體材料，不含有完整活細胞，如細胞來源的大分子以及基因激活的仿生支架；2）雜化活材料，由工程化改造細胞和非細胞成分形成，如某些含有診療細胞的生物電子器件；3）自組裝活材料，該類材料由細胞及細胞來源成分通過自組裝形成，如生物被膜和多細胞組織。
傳統(tǒng)的生物材料依賴于天然的細胞來源組分（如：核酸、多肽、透明質酸、脫細胞基質），以單一或組合的形式進行應用。合成生物學方法給予研究者更高的自由度，對這些非活體材料進行理性改造或從頭設計，賦予材料新的特性和功能。例如：設計融合了自組裝功能域和治療功能域的自組裝多肽，用于構建仿生支架促進組織修復和再生；或是通過對細胞的改造實現(xiàn)對脫細胞基質組分的調節(jié)，增強脫細胞基質的機械性能或提高治療效果。另外，合成生物學提供了一系列基因工程改造工具，可以結合以往的組織支架設計和制造方法，實現(xiàn)支架所介導的反向細胞基因改造，發(fā)揮分子工具和支架的協(xié)同作用。
近年來，刺激響應型生物材料的研發(fā)得到了廣泛關注。這些材料可以響應環(huán)境中特定的生化（如：pH、酶、氧化還原劑）或物理（如：光、超聲、電磁）信號并對材料本身性質等做出改變。區(qū)別于化學基團修飾的經典方法，雜化活材料將非生物器件（如：無機納米顆粒、天然高分子材料、電子器件）與細胞相結合，希望利用細胞自身的響應性以實現(xiàn)復雜功能?；趯毎?/span>“輸入-處理-輸出”的工作框架的設計，可為細胞提供更為靈活多樣的刺激響應模式，從而豐富雜化活材料種類，創(chuàng)新細胞和材料的工作策略。各類形式的雜化活材料在疾病診斷和治療方面已有諸多應用，例如：便攜式微生物傳感器用于快速體外診斷，具有無線傳輸功能的生物電子器件用于腸道健康監(jiān)測，基于閉環(huán)式基因線路的細胞裝置用于自動給藥，以及上轉換材料所增強的細菌癌癥療法。文章指出雜化活材料的功能不僅僅依賴于功能細胞本身的作用，更強調細胞和非細胞器件之間的協(xié)同互作。非細胞器件所能提供的功能遠不止細胞保護和維持，還在于為細胞輸入、輸出端信號進行增強、轉換和傳輸。
細菌生物被膜為一類具有代表性的自組裝活材料，由細菌及其產生的胞外基質構成。合成生物學通過對生物被膜中淀粉樣蛋白纖維的改造、或者是基于對細菌響應性的改造，為生物被膜找到了新的用途。診療方面，例如：利用益生菌腸道定植的特性，通過生物被膜和功能蛋白的融合，實現(xiàn)在腸道的功能蛋白展示，可用于特定藥物的遞送或致病微生物的預防。另外，自組裝活材料可看作多細胞集體，而合成生物學不僅可以提供個體層面的改造，還可以通過定義個體單元間的對話實現(xiàn)集體層面的改造。合成生物學建立了一系列用于控制或重構“細胞-細胞”、“細胞-環(huán)境”通訊的工具。這些新的工具或許可以用于增加人工組織的復雜性，為自下而上的組織工程方法拓寬思路。
本綜述探討了合成生物學如何賦能生物材料以及下一代診療生物材料可能為疾病診斷和治療帶來的革命性變革。文章最后指出，跨學科合作不僅意味著設計思路和構建方法的拓展，同時也對各方面的參與者提出了諸多挑戰(zhàn)。例如，隨著診療材料的數(shù)量的不斷增加，以及形式的多樣化，一個重要的問題是如何明確定義不同的材料類型，建立全面的生物安全和倫理評估框架，以及規(guī)范研發(fā)、審批和生產中的各個流程。盡管在本文中提到的許多研究仍處于早期概念設計階段，但研究人員可以展望未來，思考如何借助各領域已有的設備和方法，實現(xiàn)質量控制和生產的放大。
此外，合成生物學方法的引入也為傳統(tǒng)的生物材料學科帶來了新的視角和解決方案。例如，在新的跨學科背景下，“細胞-材料”互作的研究可能會有新的思考角度。
這項工作得到了國家自然科學基金（82372403, 32322003）、深圳合成生物學創(chuàng)新研究院科研基金（DWKF20190010, JCHZ20200005）、廣東省自然科學基金（2020A1515111079）、廣州市科技計劃項目（202201010695）的支持。
圖一：利用合成生物學構建指定功能示意圖
圖二：通過基因線路構建細胞功能示意圖
圖三：非活體材料在診療方面的應用實例
圖四：雜化活材料的構成及非細胞器件對功能細胞的多方面提高作用
圖五：雜化活材料在診療方面的應用實例
圖六：細菌生物被膜在診療方面的應用實例
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